Osmanlı Devleti’nin Rodos’a karşı ilk mühim teşebbüsü Fâtih Sultan Mehmed Han zamanına rastlar. Fâtih Sultan Mehmed Han tahta geçtiğinde cülûsunu tebrik için Rodos şövalyeleri elçi yollamışlar ve İstanbul’u fethinden sonra da hediyeler göndererek ticâret andlaşması imzalama isteklerini bildirmişlerdi. Ancak daha sonra papa üçüncü Calixtus’un teşebbüsü ile kurulan hıristiyan ittifakı içinde yer alan Rodos şövalyeleri, Ege denizinde faaliyette bulunan hıristiyan korsanları destekledikleri gibi, Türk kıyılarına taarruzdan ve müslüman halka zulmetmekten geri durmamışlardı.
Rodos şövalyelerinin bu taarruzlarına mukabele olmak üzere 1454, 1455 yıllarında adalara küçük filolarla baskınlar yapılmış ve Osmanlı Devleti’yle andlaşma yapmaya mecbur bırakılmışlardı. Bu andlaşmaya rağmen 1463’de başlayıp on altı yıl boyunca devam eden Osmanlı-Venedik harbinde devamlı Venedik’e destek veren şövalyelere iyi bir ders vermek isteyen Fâtih Sultan Mehmed Han, 1479 senesinde Rodos şövalyelerinden korsanlık teşebbüslerine son vererek, her sene Osmanlı Devleti’ne vergi vermelerini resmen istedi. Bunu kabul etmemeleri üzerine harb hazırlıklarına girişip 1480 ilkbaharında vezir Mesih Paşa kumandasında 180 pare gemiden meydana gelen bir donanmayı Rodos’a gönderdi.
Mayıs ayı sonlarına doğru altmışı kadırga ve diğer muhtelif sınıf gemiden meydana gelen yüz altmış gemiden teşkil edilmiş bir donanma, Mesih Paşa kumandasında gelip Rodos limanı önlerinde demirledi. Şehrin batı sahilindeki Triyanda tarafından Etyen tepesi civarına asker çıkararak faaliyete geçen Mesih Paşa, çıkarmaya engel olmak isteyen şövalyelerin taarruzlarını püskürtüp ağırlıkları karaya çıkardı.
Mesih Paşa önce denizden, sonra da karaya çıkardığı askerlerle Rodos kalesine karşı yaptığı müteaddit taarruzlar sonunda kaleyi iyice yıprattı. 28 Temmuz 1480’de yahûdî mahallesi tarafından başlattığı büyük taarruzda ise, surlardan açılan büyük gediklerden içeri giren askerler, bâzı burçlara bayrak dikmeye muvaffak oldular. Fakat kalenin elden gitmekte olduğunu gören şövalyeler, son bir gayretle kaleye giren askeri geri püskürttü.
Bir süre daha kuşatmaya devam eden Mesih Paşa, bir çok askerin telef olması ve kış aylarının yaklaşması sebebiyle kuşatmayı kaldırıp İstanbul’a döndü.
Rodos’a karşı yapılan bu harekâtdan bir sene sonra Fâtih Sultan Mehmed Han’ın vefât etmesi ve ikinci Bâyezîd Han’a karşı taht kavgasına girip, yenilen şehzâde Cem’in Karamanoğlu Kasım Bey’in tavsiyesiyle Rodos’a sığınması, Rodos şövalyelerini büyük bir tehlikeden kurtardı. Memleket içinde karışıklık çıkmasını istemeyen sultan Bâyezîd-i Velî bu durumda Rodos şövalyelerine harp açamadığı gibi, Cem Sultan’ın kendisine karşı teşebbüse geçmesine meydan vermemek şartı ile şövalyelere her yıl büyük mikdarda para ödemeyi kabul etti.